郭晶晶课题组

药靶互作、先导发现及其在农医药领域的双向开发

一、肌球蛋白的变构机制与靶向药物设计

肌球蛋白是一类高度保守的蛋白，是细胞骨架的重要组成部分。肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种常见的遗传性心脏病，临床表现为左心室明显肥厚。目前，全球HCM患者约有2000万人，其中中国成人HCM患者人数可能已超100万。该病不仅严重影响患者的预后和生活质量，也带来了沉重的疾病和经济负担。靶向心肌肌球蛋白的药物，Mavacamten是一种小分子心肌肌球蛋白变构抑制剂，于2022年上市用于治疗HCM。Aficamten（CK-274/CK-3773274）是另一种新型选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，目前正在开展临床试验。此外，肌球蛋白属于世界上发现的首个第三类安全性极高的杀菌剂选择性新靶标——马达蛋白。该靶标的发现不仅有助于开发安全性更好、毒性更低的新农药，而且对于安全性高的医药研发也具有重要价值。

二、靶向PBP2a的抗MRSA感染小分子药物设计

抗生素的使用已有100多年历史，它们的使用大大延长了人类寿命。然而，近年来抗生素的不恰当使用导致多种致病菌耐药性大幅度增加，甚至出现多重耐药的情况。其中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）已成为医院感染中最常见的致病菌之一。MRSA通常表现为多重耐药，对甲氧西林和所有beta-内酰胺类耐药，可选择药物十分有限。PBP2a蛋白是MRSA产生耐药的主要原因，因此我们靶向该蛋白开展了抗MRSA多重耐药的新型抗生素设计与发现研究。

1）联合用药策略：设计变构抑制剂，与beta内酰胺类抗生素联合用药；

2）双位点策略：即抑制剂先结合在变构位点，远程调控活性口袋的打开，然后第二个分子与活性位点结合。

传统的药物开发过程通常是基于特定疾病的病理和分子机制，寻找新的化合物或分子来设计和开发新药物。然而，这种方法非常耗时和昂贵。相比之下，药物重定位策略旨在利用已有的已批准或正在研究中的药物，通过重新评估其在其他疾病或病理条件下的作用，来寻找新的治疗应用。通过药物重定位策略，研究人员可以发现已有药物在其他疾病领域的潜在疗效，从而加速新药物开发过程。这种方法具有多个优点，包括减少药物开发的时间和成本、降低临床试验的风险以及提供个性化治疗的可能性。

然而，药物重定位也面临挑战。其中一个挑战是理解药物在不同疾病之间的作用机制和可行性。另外，确保重定位药物的安全性和有效性也是一个关键问题。基于人工智能（AI）的药物重定位策略是一种创新的方法，利用机器学习和数据驱动来重新评估和重新利用已有药物，以寻找新的治疗应用。这一研究方向在药物开发领域具有潜力，可以加速新药物的发现和临床应用，为患者提供更好的治疗选择。

课题组发展了基于反向对接的药物重定位策略，优化了基于现有工具和算法的反向对接流程，大大提高了逆向找靶的成功率。

地球上的生命经历了40亿年的自然演化，孕育了许多复杂而功能丰富的酶分子。然而，天然酶在稳定性、耐受性和选择性等方面无法完全满足工业生产的需求。为了解决这个问题，人类开始探索高效的蛋白质改造方法。我们致力于开发高效的酶工程方法，其中包括基于结构的理性设计技术和机器学习算法。我们的目标是通过这些方法改造酶分子，使其在工业生产中表现出更高的效率和适应性。通过相关研究，我们希望推动酶工程领域的发展，为工业生产和生物技术提供更高效、创新的解决方案。

目前在研课题：