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肿瘤精准医学与个性化用药研究团队

简介

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实验室简介

邹畅

    香港中文大学(深圳)Adjunct Associate Professor

    南方科技大学、暨南大学副教授,博士后合作导师

    深圳市海外高层次人才,广东省杰出青年医学人才

    邮箱:zouc2020@mail.sustech.edu.cn

    Publons: publons.com/researcher/4536868/chang-zou/

PI简介

   邹畅,男,42岁,教授,博士研究生导师,广东省杰出青年医学人才,深圳市海外高层次人才。现任南方科技大学第一附属医院临床医学研究中心副主任,杰青培育团队带头人,登峰计划推进办公室副主任,中国肺癌防治联盟深圳分中心副主任,广东省出生缺陷临床研究中心副主任,广东省医学会精准医学与分子诊断分会常务委员,深圳市肿瘤精准医学与分子诊断公共技术服务平台负责人,深圳市医师协会精准医学分会会长,深圳市医学会精准医学专委会候任主委,深圳市抗癌协会基因检测与分子诊断专委会主任委员。主持国家自然科学基金及省市级各类课题12项,作为主要参与人参与近10项。近五年来获得多项突破性进展并以第一及通讯作者发表IF ≥ 10的SCI论文共15篇,IF ≥ 5的SCI论文共29篇,单篇最高他引212次,总引用次数近1600次(Scopus preview),H-index为22,i10-index为39,并参与《Methods in Molecular Biology》著作1篇。申请发明专利25项,获授权发明专利8项,实用新型专利4项,其中原代细胞培养,PDX动物模型的精准用药策略筛选和耐药复发早期液体活检相关技术已经进入临床转化阶段。

研究方向

实体肿瘤微环境中诊疗新靶点发现的基础和转化研究

1)癌细胞克隆起源异质性及治疗抵抗;

2)肿瘤微环境细胞之间相互作用促进肿瘤耐药;

3)靶向肿瘤微环境代谢逆转肿瘤耐药。

研究成果

    1.    癌细胞克隆起源异质性与治疗抵抗

        针对肿瘤细胞亚克隆进化促进肿瘤耐药这一科学问题,以本实验室搭建的CTC捕获和检测平台及单细胞建库结合空间转录组学联合分析平台为前提,系统性研究肿瘤细胞克隆选择促进肿瘤进展及耐药的分子机制,为肿瘤治疗及耐药逆转提供了新的靶点。

        

    1)     Ma X.#, Guo J.#, Liu K.#, Chen L., Liu D., Dong S., Xia J., Long Q., Yue Y., Zhao P., Hu F., Xiao Z., Pan X., Xiao K., Cheng Z., Ke Z.*, Chen Z.*, Zou C.*. Identification of a distinct luminal subgroup diagnosing and stratifying early stage prostate cancer by tissue- based single-cell RNA sequencing. Molecular Cancer. 2020, 19:147.     

    2)     Zhu Y.#, Zou C.#, Zhang J., Jiang W., Guan F., Tang K., Li S., Li G., Wang J., Ke Z.* Dynamically Monitoring the Clonal Evolution of  Lung Cancer Based on the Molecular Characterization of Circulating Tumor Cells Using Aptamer Cocktail-Modified Nanosubstrates. ACS Applied Materials Interfaces. 2020; 12(5): 5671-5679.

    3)    Zhang J.#, Zou C.#, Zhou C.#, Luo Y.#, He Q., Zhou J., Sun Y., Ke Z.*. IMAGE OF THE MONTH: A novel linc00308-21S2088E intergenic region-ALK fusion and ts enduring clinical responses to crizotinib. Journal of Thoracic Oncology2020 Jun;15(6):1073-1077.

    2.    靶向低氧微环境的新治疗靶点发现

        针对肿瘤组织缺氧促进肿瘤的侵袭转移及耐药,但目前仍缺乏有效的干预措施这一难点问题,以挖掘新的影响肿瘤缺氧微环境的靶标为牵引,通过大数据分析,二代测序及分子生物学实验,首次发现新的参与肿瘤缺氧微环境的基因,并阐明该类基因促进肿瘤早期转移及耐药的分子机制,为肿瘤治疗及耐药逆转提供了新靶点及潜在的治疗药物。

        

    1)    Zhou Q.#, Lin M.#, Feng X.#, Ma F.#, Zhu Y, Liu X., Qu C., Sui H., Sun B., Zhu A., Zhang H., Huang H., Gao Z., Zhao Y., Sun J., Bai S., Jin J.*, Hong X.*, Zou C.*, Zhang Z*. Targeting CLK3 inhibits the progression of cholangiocarcinoma by reprogramming nucleotide metabolism. Journal of Experimental Medicine. 2020 Aug 3;217(8):e20191779.

    2)    Zou C., Yu S., Xu Z., Wu D., Ng C., Yao X., Yew D., VanackerJ. and Chan F. ERRα augments HIF-1 signaling by directly interacting with HIF-1α in normoxic and hypoxic prostate cancer cells [J]. Journal of Pathology. 2014, 233(1): 61-73. 10.

    3)    Xing F.#, Zhang H.#, Meng L.#, Song H.#, Zhou Q., Qu C., Zhao P., Li Q., Zou C.*, Liu X.*, Zhang Z*. Hypoxia-induced acetylation of PAK1 enhances autophagy and promotes brain tumorigenesis via phosphorylating ATG5. Autophagy; 2020 Mar, 18:1-20.

    3.    癌细胞重塑肿瘤微环境

        肿瘤异质性不仅存在于肿瘤细胞之间,也存在于肿瘤细胞与肿瘤微环境的细胞之间,申请人通过组学分析及功能实验验证从靶向肿瘤微环境中肿瘤细胞及其与其他细胞的交流为起点,探讨肿瘤微环境通过促进细胞之间交流加速肿瘤进展的新的分子机制,通过阻断这种交流来进行肿瘤治疗及逆转肿瘤耐药,为临床肿瘤治疗和耐药逆转提供了新思路及潜在的新靶点。

        

    1)    Gao L.#, Chen S.#, Hong M.#, Zhou W.#, Wang B., Qiu J., Xia J., Zhao P., Fu L., Wang J., Dai Y., Xie N., Yang Q., Huang H., Gao X.*, Zou C.* Kinectin 1 promotes cell growth of triple-negative breast cancer via directly co-activating NF-kappaB/p65 and enhancing its transcriptional activities. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2021 Jul 5;6(1):250.

    2)    Xu Z.#, Wang Y.#, Xiao Z.#, Zou C.#, Zhang X., Wang Z., Wu D., Yu S.*, Chan F.*. Nuclear receptor ERRalpha and transcription factor ERG form a reciprocal loop in the regulation of TMPRSS2:ERG fusion gene in prostate cancer [J]. Oncogene, 2018, 37(48):6259-6274.

    3)    Chen J.#, Deng Y.#, Ao L.#, Song Y.#, Xu Y., Wang C., Choy K., Tony C., Du Q., Sui Y., Yang T., Yang J., Li H., Zou C.*, Tang T*. The high-risk HPV oncogene E7 upregulates miR-182 expression through the TGF-β/Smad pathway in cervical cancer. Cancer Letters. 2019 Sep 28;460:75-85.

    

 

 

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基于单细胞结合空间转录组测序技术的建库和分析平台

    鉴于肿瘤耐药的复杂性和难度,越来越多的测序技术致力于在分子分辨率水平上进行研究。单细胞测序(scRNA-Seq)通过在单个细胞水平上记录肿瘤内基因表达的异质性和克隆亚群,进而将异质性肿瘤细胞功能应答转化为定制的抗癌治疗。然而单细胞测序通过将肿瘤组织消化成单个细胞悬液进行测序,使其缺失了空间信息,无法进行肿瘤微环境探索。为了解决组织中的细胞空间组成,空间转录组学(spatial transcriptomics)应运而生,可以对单个组织切片中具有空间分辨率的转录组进行可视化和定量分析。然而由于分辨率问题,空间转录组只能对每个spot内5个细胞群体进行分群定义,导致对细胞类型的定义不够准确,极大限制了其发展。基于这两种技术各自的局限性,将单细胞与空间转录组结合起来,可以在对细胞亚群精准分型的同时从空间位置关系解析目标细胞群与微环境中其他细胞的相互作用,对于个性化的肿瘤精准分型和治疗将带来革命性的变化。

    目前已有研究将单细胞测序与空间转录组联合分析,并应用于皮肤癌,头颈部鳞状细胞癌和胰腺癌,为该疾病的治疗提供了潜在的新靶点。然而对于发病率和死亡率较高的肺癌,乳腺癌,前列腺癌等,目前并没有单细胞结合空间转录组测序进行精准治疗的相关报道。课题组前期已成功搭建了单细胞结合空间转录组测序建库及分析平台,并且率先利用单细胞测序结合空间转录组技术解析了人尿路上皮癌肿瘤微环境,从细胞之间相互作用的角度去揭示肿瘤异质性促进肿瘤进展的分子机制,同时还完成了前列腺癌、肺腺癌、尿路上皮癌、乳腺癌和胃肠道肿瘤的单细胞结合空间转录组测序分析功能。关于肺腺癌单细胞结合空间转录组测序分析的工作已成功申请广东省基础与应用基础研究基金-区域联合基金项目(重点项目)(2020B1515120032,基于单细胞测序结合转录组空间特征的肺腺癌精准治疗策略研究,2020/10/1-2023/09/30100 万,主持,在研)。另外,课题组前期发现前列腺癌患者肿瘤组织中高表达HPN的肿瘤细胞亚群是其复发转移的起源,该文章发表在国际知名期刊Mol CancerQ1IF=15.302)上,该报道为全世界第一篇前列腺癌组织的单细胞测序文章;此外,课题组也对尿路上皮癌,肺腺癌进行单细胞及空间转录组联合分析,筛选出一群特异的上皮细胞亚群及其与微环境中其他细胞之间的相互作用,该工作目前正在投稿。

单细胞结合空间转录组测序技术

基于纳米芯片技术的CTCs捕获和检测技术平台

    循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cell,CTC)是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称。肿瘤细胞侵入到原发肿瘤细胞的周围组织中,进入血液和淋巴管系统,形成循环肿瘤细胞CTC,并转运到远端组织,再渗出,适应新的微环境,最终“播种”、“增殖”、“定植”、形成转移灶。其可以作为癌症的生物标志物,指示肿瘤远端转移以及药物敏感性,被广泛应用于转移的肿瘤患者的预后评估及个性化用药指导。鉴于耐药复发患者的肿瘤组织极难获得,通过CTC分离及富集检测肿瘤耐药的分子机制,为肿瘤耐药克隆的筛选及耐药后的药物选择提供了很好的模型

    课题组前期成功搭建CTC捕获和检测技术平台,利用魔力粘机理及Anti-EpCAM确保纳米魔力粘基质特异性捕获外周血中的CTCs,通过从耐药复发的肿瘤患者外周血中分离并富集CTC,筛选耐药的细胞克隆,解析肿瘤细胞亚克隆起源对耐药复发的影响。申请人利用该平台发现在肺腺癌患者CTC中ALK融合突变的肿瘤细胞亚群是响应克唑替尼治疗的关键细胞群,该文章发表在国际知名期刊J Thorac OncolQ1IF=13.356)上;在肺癌患者CTCs中EGFR/RB1/TP53突变的肿瘤细胞亚群与TKI治疗抵抗密切相关,该文章发表在国际知名期刊ACS Appl Mater InterfacesQ1IF=8.456)上

CTCs捕获和检测技术平台

基于3D打印结合三维原代培养的药物筛选技术平台

    人源肿瘤异种移植(Patient-derived tumor xenograft, PDX)模型是将来源于患者的肿瘤组织、原代细胞植入免疫缺陷鼠的体内形成的移植瘤模型。相较于传统的细胞系移植模型(cell-derived xenograft, CDX),PDX模型未经过体外培养,较好地保持了原发肿瘤的遗传特性和异质性,被广泛地应用于肿瘤个性化用药指导和抗癌药效筛选。然而,由于其移植成功率较低且肿瘤形成周期较长,从而限制了可用于研究的样本规模。

    课题组使用目前先进的多通道打印机,在实验室原有的原代细胞培养技术的基础上,使用明胶、海藻酸钠等高分子材料与原始肿瘤细胞一起制作成bioink并打印,在人工构建的三维环境下进行共培养,从而有效提高原代细胞的培养成功率。并将其应用在实验室自主提出的“快速PDX模型”的建立上,通过3D打印技术模拟人体内环境,扩增原代肿瘤细胞,在大幅缩短PDX制作周期的同时,还可以提高模型的成功率,通过使用靶向药物处理,模拟临床耐药过程,极大解决了临床上耐药标本极难获得这一难题,同时利用该耐药模型筛选合适的治疗药物,为临床前肿瘤耐药逆转提供了潜在的新策略该工作已申请相关专利(一种人源性异种移植模型的构建方法,已受理,申请号:202011451604.X。另外,基于该技术,课题组已成功构建出胃癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌及脑胶质瘤等多种肿瘤组织的快速PDX模型,其与普通的PDX模型相比,其具有更快的成瘤速度和更高的成功率,为靶向药物的筛选和评估,精准治疗新靶标的筛选及肿瘤个性化指导用药提供精准诊疗方案,该工作正在审稿。

3D打印结合三位原代培养平台

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